Эндостатин

Эндостатин представляет собой пептидный фрагмент весом 20 кДа, получаемый путем частичного протеолиза эластазой и катепсином L коллагена XVIII типа. Антиангиогенный эффект эндостатина проявляется в том, что он усиливает апоптоз ЭК и подавляет их пролиферацию (Ramakrishnan et al., 2007). Впервые эндостатин был найден в кондиционированной среде культуры клеток гемангиоэндотелиомы (hemangioendothelioma), где было показано его подавляющее влияние на рост опухоли и образование метастазов (O’Reilly et al., 1997). В экспериментах in vivo ученые не обнаружили ни одной опухоли у мышей, резистетной к эндостатину. Было предложено нескольно механизмов, объясняющих антиангиогенный эффект эндостатина. Показано, что эндостатин обладает высоким сродством к гепарину; взаимодействие эндостатина с гепарином мешает bFGF взаимодействовать со своим рецептором на поверхности ЭК и активировать соответствующий внутриклеточный сигнальный механизм, направленный на индукцию пролиферации ЭК и формирование капилляроподобных структур (Hohenester et al., 1998). Эндостатин также подавляет VEGF-зависимую миграцию ЭК, более того, он может угнетать экспрессию VEGF в ЭК (Hajitou et al., 2002).

В ЭК в экспоненциальной фазе роста было обнаружено, что эндостатин регулирует экспрессию целого ряда генов, ответственных за клеточный цикл – он блокирует G1 фазу клеточного цикла, регулирует активность ингибиторов апоптоза, митоген-активирующих протеин киназ (MAPK), G-протеин ассоциированных рецепторов (GPCR), молекул адгезии и компонентов клеточного цитоскелета (Shichiri and Hirata, 2001). Эндостатин является одним из наиболее значимых агентов, подавляющих патологический ангиогенез в таких опухолях, как карцинома легкого, яичка и почки, карцинома молочной железы, Т241 фибросаркома, меланома B16F10. При этом в преклинических исследованиях было показано отсутствие привыкания к терапии эндостатином и минимум побочных эффектов, связанных с его длительным применением (Thomas et al., 2003; Herbst et al., 2002; Eder at al., 2002).