Эндостатин представляет собой пептидный фрагмент весом 20 кДа, получаемый путем частичного протеолиза эластазой и катепсином L коллагена XVIII типа. Антиангиогенный эффект эндостатина проявляется в том, что он усиливает апоптоз ЭК и подавляет их пролиферацию (Ramakrishnan et al., 2007). Впервые эндостатин был найден в кондиционированной среде культуры клеток гемангиоэндотелиомы (hemangioendothelioma), где было показано его подавляющее влияние на рост опухоли и образование метастазов (O’Reilly et al., 1997). В экспериментах in vivo ученые не обнаружили ни одной опухоли у мышей, резистетной к эндостатину. Было предложено нескольно механизмов, объясняющих антиангиогенный эффект эндостатина. Показано, что эндостатин обладает высоким сродством к гепарину; взаимодействие эндостатина с гепарином мешает bFGF взаимодействовать со своим рецептором на поверхности ЭК и активировать соответствующий внутриклеточный сигнальный механизм, направленный на индукцию пролиферации ЭК и формирование капилляроподобных структур (Hohenester et al., 1998). Эндостатин также подавляет VEGF-зависимую миграцию ЭК, более того, он может угнетать экспрессию VEGF в ЭК (Hajitou et al., 2002).

В ЭК в экспоненциальной фазе роста было обнаружено, что эндостатин регулирует экспрессию целого ряда генов, ответственных за клеточный цикл – он блокирует G1 фазу клеточного цикла, регулирует активность ингибиторов апоптоза, митоген-активирующих протеин киназ (MAPK), G-протеин ассоциированных рецепторов (GPCR), молекул адгезии и компонентов клеточного цитоскелета (Shichiri and Hirata, 2001). Эндостатин является одним из наиболее значимых агентов, подавляющих патологический ангиогенез в таких опухолях, как карцинома легкого, яичка и почки, карцинома молочной железы, Т241 фибросаркома, меланома B16F10. При этом в преклинических исследованиях было показано отсутствие привыкания к терапии эндостатином и минимум побочных эффектов, связанных с его длительным применением (Thomas et al., 2003; Herbst et al., 2002; Eder at al., 2002).

Физические нагрузки. Аэробные нагрузки и длительные физические упражнения также стимулируют ангиогенез. Увеличение потребности ткани в кислороде и питательных веществах, прежде всего, приводит к активации процессов ангиогенеза, в то время как артериогенез направлен на увеличение просвета сосуда и активируется позднее. Развитие обширной капиллярной сети позволяет доставлять максимальное количество необходимых веществ и кислорода в ткани в условиях нарастающей гипоксии при длительной физической тренировке.

Ангиостатин представляет собой мономерный полипептидный фрагмент весом в 38 кДа, образующийся путем аутопротеолиза плазмина (предшественника плазминогена) и состоящий из 3-5 крингл доменов, необходимых для связывания с поверхностью клетки (Felez et al., 1996). Впервые ангиостатиин был обнаружен в сыворотке мышей, больных карциномой Льюиса, как фактор, подавляющий рост опухоли (O’Reilly et al., 1994). Ангиостатин конкурирует с плазминогеном за связывание с рецептором ангиомотином (Amot) на поверхности клеток, но из-за отсутствия у ангиостатина протеазного домена плазминогена, он не стимулирует образование плазмина (O’Rielly et al., 1997), и таким образом, ингибирует пролиферацию ЭК.

Ангиостатин подавляет пролиферацию и направленную миграцию ЭК, усиливает апоптоз ЭК, подавляет опухолевый ангиогенез (Yanagi et al., 2000). Ангиостатин также угнетает синтез VEGF, предотвращая тем самым увеличение сосудистой проницаемости (Sima et al., 2004). Ангиостатин препятствует вазодилатации путем подавления активности NO синтазы (eNOS), что ведет к стабилизации сосуда (Coshida et al., 2003). На данный момент в онкологических клиниках Америки проходят клинические испытания совместного применения ангиостатина и эндостатина, как факторов, подавляющих опухолевый ангиогенез и развитие метастазов.

Фактор роста фибробластов FGF. Одним из наиболее значимых факторов роста в процессах ангиогенеза является основный фактор роста фибробластов-2 (bFGF, FGF2), который стимулирует пролиферацию ЭК и опосредует организацию ЭК в капилляро-подобные структуры.

В экспериментах ex vivo при изучении ангиогенеза у мышей на модели кожного лоскута, при введении клеток, гиперэкспрессирующих bFGF, в зону ишемии, количество новообразованных сосудов было существенно выше, чем при введении клеток, гиперэкспрессирующих VEGF.

При этом также снижался уровень некроза в пораженной области, увеличивался уровень выживаемости животных по сравнению с введением клеток, экспрессирующих VEGF (Rinsch et al., 2001). Помимо стимулирования роста капилляров, bFGF играет важную роль в процессе заживления ран: он стимулирует пролиферацию фибробластов, что, в свою очередь, приводит к формированию гранулярной ткани, заполняющей раневую поверхность в процессе заживления (Goto et al., 1993).

При экспрессии одного VEGF, вновь образованные сосуды нестабильные, а ЭК новообразованных сосдудов быстро подвергаются апоптозу. Стабилизировать такие сосуды можно при введении VEGF в сочетании с другими факторами, например в сочетании bFGF с тромбоцитарным фактором роста PDGF.